大蛇的攻击范围广且伤害高，尤其是阳光普照这一招几乎覆盖全屏，必须提前预判跳跃或闪避。近身时要注意他的掏魂技能，一旦被抓到会被连续攻击，建议保持中距离用牵制技能消耗。选角色时优先考虑有远程攻击能力的，比如八神庵的暗勾手或神乐千鹤的祝词，可以安全磨血。
对付大蛇时别贪刀，他的反击速度极快。每次攻击后要立刻拉开距离，避免被连招反打。如果用的是近战角色，比如草薙京，可以用轻拳轻脚试探，找到破绽再接七十五式改或大蛇薙。能量槽满了别急着放超必杀，留着等他出硬直时再用，比如躲过阳光普照后立刻反击。大蛇在血量低于三分之一时会进入狂暴状态，攻击频率更高，这时候更要稳扎稳打。
建议带一个能抗伤害的角色，比如大门五郎或陈国汉。大门的地雷震可以打断大蛇的部分技能，而陈国汉的铁球大暴走能压制他的行动。如果队友被打倒，别急着救人，先确保自己安全再找机会。最后一关的场地边缘有陷阱，别被逼到角落，否则很难躲开他的全屏技能。
多观察大蛇的攻击模式，比如他抬手时大概率会放黑粒子或阳光普照，提前做好躲避准备。如果用的是家用机模式，可以调出训练模式练习连招和躲避。打完大蛇后会有专属结局动画，不同队伍的通关剧情也不一样。比如用三神器队（草薙京、八神庵、神乐千鹤）会触发封印大蛇的正统结局，而师徒队（草薙京、矢吹真吾）会有隐藏剧情。
