开启迷失岛2二周目的核心条件是完成一周目全部主线任务，包括四大岛任务及最终大魔王挑战，同时需达到100级并收集所有神秘宝箱和隐藏秘宝。二周目将继承角色等级、技能点、装备及道具，但岛屿资源、怪物等级和挑战难度会显著提升，并新增双人模式、红狼挑战等玩法。
二周目与一周目的核心差异在于新增道具和隐藏区域。游戏初始场景的桥上会多出一个三角形符文，这是二周目专属道具。灯塔二楼左侧墙壁的纸条、工厂密室中的外星人线索以及神庙内的机关均会更新内容。部分谜题解法需要结合一周目已获得的线索重新推理，例如漂流瓶内的数字密码与神庙密室中的石像眼睛方向关联。
二周目新增的四个蓝色方块需通过特定方式获取：外星人头像方向对应工厂密室的机关、火箭二楼左侧盆栽下的隐藏区域、古代神庙最内层拼图解谜以及使用铲子挖掘的室外区域。这些方块需放入神庙一楼的炼金阵中转化为金色能量块，用于激活飞船引擎。过程中需注意记录墙上的章鱼图案和红点位置，它们与最终谜题直接相关。
完成二周目的关键步骤包括在火箭舱内调整休眠仓密码条状物，使颜色与方块对应；将金色能量块放入飞船一楼引擎槽；最后在石柱阵按老人舞蹈动作调整红点位置触发结局动画。二周目通关后将解锁全部隐藏成就，并揭示一周目未交代的剧情真相。
